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Biofarmacia

Resumen
La biofarmacia es la producción de las proteínas farmacéuticas en las plantas genéticamente modificadas. Los defensores de esta tecnología afirman que se pueden producir las sustancias farmacéuticas en las plantas a costo reducido en comparación a los métodos actuales de la producción. Inquietudes importantes son el riesgo de contaminar los alimentos con sustancias farmacéuticas y el riesgo de que los productos farmacéuticas afecten negativamente los ecosistemas naturales. Los cultivos biofarmacéuticos están reglamentados por dos agencias federales estadounidenses (USDA and FDA) y por los departamentos de agricultura de los estados

Introducción
La producción de las sustancias farmacéuticas en las plantas ha sido uno de los beneficios prometidos por la ingeniería fitogenética desde hace casi 20 años. Esta aplicación de la biotecnología, a veces llamada "biofarmacia", "farmacultivo" o "cultivo molecular", ha superado ahora el ámbito de la especulación y está en la fase de pruebas experimentales en campos, invernaderos y ensayos clínicos. La biofarmacia permitiría una oferta de sustancias farmacéuticas más abundantes y baratas, incluidas las vacunas para enfermedades infecciosas y proteínas terapéuticas para tratar enfermedades como el cáncer y las cardiopatías.

Los "fármacos producidos por plantas" (FPP) se obtienen mediante la modificación genética de plantas para producir compuestos específicos, generalmente proteínas, que se extraen y purifican después de la cosecha. (Véase una introducción a la ingeniería fitogenética en la sección de este sitio titulada "¿Cómo se hacen las plantas transgénicas?".) Como se usan en este informe, las palabras biofarmacia y FPP no incluyen products que se encuentra de forma natural en la plantas y no incluyen los alimentos de nutrición mejorada.

Si bien la tecnología de los FPP ofrece en potencia beneficios económicos y para la salud, todos los observadores concuerdan en que debe ser reglamentada en forma estricta para impedir que los productos farmacéuticos ingresen en el sistema de abastecimiento de alimentos y evitar efectos no deseados en el medio ambiente. La siguiente información, presentada en forma de preguntas y respuestas, abarca los datos básicos sobre la producción, la reglamentación, los riesgos y los beneficios de los FPP.

¿Cómo se producen actualmente fármacos mediante la biotecnología?
Los fármacos basados en proteínas obtenidos mediante la biotecnología se producen actualmente en instalaciones esterilizadas para fermentación, donde se centrifugan cultivos de microorganismos o células de mamíferos en tanques de acero inoxidable para obtener una serie de productos genéticamente modificados (Felsot, 2002). Por ejemplo, la mayor parte de la insulina humana se produce ahora en cultivos bacterianos. Como estas instalaciones de fermentación tienen enormes costos de construcción de infraestructura, la industria no ha podido mantenerse a la par de la creciente demanda. Por ejemplo, se dice que la compañía Amgen no puede producir suficiente Enbrel, un medicamento contra la artritis que se produce en células de mamífermos (Alper, 2003). Se extraen algunos biofármacos de tejidos humanos y de animales (por ejemplo, insulina del páncreas de cerdos o bovinos, hemoproteínas de la sangre humana (Freese, 2002)), pero es un procedimiento de alto costo que entraña además el riesgo de transmitir enfermedades infecciosas. Debido a los avances en la ingeniería fitogenética en los dos últimos decenios, se puede ahora modificar plantas para producir una amplia gama de productos terapéuticos con un costo considerablemente menor que el que tienen los métodos actuales. Por ejemplo, los anticuerpos que ahora cuestan miles de dólares por gramo podrían ser producidos en plantas a un costo de 200 dólares por gramo (Ohlrogge and Chrispeels, 2003).

¿Qué fármacos podrían elaborarse en plantas?
Al menos en el futuro cercano, los FPP serán proteínas. Como las proteínas son codificadas directamente por genes [véase nuestra introducción a ADN], su producción mediante la ingeniería genética es más sencilla que la de otros tipos de compuestos bioquímicos, que se sintetizan a través de vías bioquímicas más complejas. En el Cuadro 1 se enumeran algunos posibles biofármacos.

¿Qué cultivos se están considerando para la producción de fármacos?
Los cultivos FPP usados con más frecuencia en ensayos estadounidenses en campos son el maíz, el tabaco y el arroz. Otros cultivos que se investigan incluyen la alfalfa, la papa, el cártamo, la soya, la caña de azucar y el tomate.

La caña de azucar
Fotos: USDA

El arroz

La papa

El tabaco

El tomate

El maíz

La soya

Las plantas huéspedes adecuadas deben ser fáciles de modificar y capaces de producir grandes cantidades de proteínas; es preciso contar además con procedimientos apropiados para extraer el FPP de los tejidos vegetales. También es una gran ventaja conocer la agronomía, la fisiología, las plagas y las enfermedades del cultivo. Idealmente, la planta huésped sería un cultivo no alimentario, que no tenga parientes silvestres presentes en el ambiente de producción, y que no pueda sobrevivir en el medio ambiente mediante las semillas que estén llevadas por el viento o por la fauna. Otra característica deseable es un mecanismo biológico (como la autogamia o la esterilidad masculina) que minimice la deriva de polen a los campos cercanos del mismo cultivo. En la sección Riesgos e inquietudes de este sitio web se analizan las posibles consecuencias de la deriva de polen hacia parientes silvestres o campos cercanos cultivados.

¿Qué parte de la planta produce los FPP?
La mayoría de las aplicaciones de la biofarmacia están orientadas a la producción y el almacenamiento del producto modificado en las semillas, que en forma natural acumulan altas concentraciones de proteínas y aceites. Las semillas son también la parte de la planta más fácil de almacenar y transportar desde las instalaciones de procesamiento. Los promotores específicos para las semillas usados en líneas biofarmacéuticas experimentales incluyen el promotor betafaseolina del frijol común y el promotor oleosina de la especie Brassica (Moloney, 2000). El sitio de acumulación de la proteína dentro de la célula también es importante para asegurar el plegamiento correcto y la estabilidad de la proteína (Moloney, 2000).

Aunque la sintesís de las biofarmacéuticos en las semillas tiene muchas ventajas, no todos los FPP se producirán en semillas; las hojas son los tejidos específicos en algunas aplicaciones en la alfalfa y el tabaco, mientras que los tubérculos son los sitios escogidos en los sistema de producción en la papa (Canadian Food Inspection Service, 2001). Otra técnica es introducir en las plantas unos virus que están modificados por el gen que produce una proteína farmacéutica. Al infectar, los procesos celulares producen las sustancias farmacéuticas junto con otras proteínas víricas (Freese, 2002).

¿Cómo se producirán FPP?
Para salir bien, la producción farmacéutica en plantas debe ser una empresa muy compleja y estrictamente reglamentada, no sólo otro cultivo en la rotación. Los cultivos biofarmacéuticos deben ser producidos, transportados y procesados usando salvaguardas con el propósito de asegurar un producto homogéneo de alta calidad y prevenir la mezcla inadvertida con cultivos alimentarios u otras consecuencias negativas. Con el fin de lograr esto, se contempla establecer un sistema de dispositivos para el control automático de la preservación de la identidad, en el cual el cultivo sea cuidadosamente controlado y vigilado desde la siembra a la cosecha y a la extracción farmacéutica (Felsot, 2002). Sólo podrán disponer de semilla productores contratados adiestrados y el producto cosechado será trasladado en contenedores sellados a la instalación de procesamiento. Los procedimientos reglamentarios de operación establecidos para cada cultivo productor de un FPP específico determinarán las distancias de aislamiento de los cultivos tradicionales, el uso de equipo y las inspecciones que se efectuarán en el campo durante el ciclo de cultivo y por lo menos durante un año más. Se requerirá un registro meticuloso en cada etapa del proceso. Se examinan los requisitos federales para las pruebas en campos de cultivos FPP en la sección "¿Cómo están reglamentados los cultivos farmacéuticos?"

¿Cuándo llegarán al mercado fármacos producidos por plantas?
Se han realizado investigaciones sobre cultivos FPP durante muchos años en laboratorios, invernaderos y ensayos en campos. Vea una lista de solicitudes de permisos presentados al USDA-APHIS para pruebas en campos con cultivos farmacéuticos, que se remontan a 1991. En 2002, en los Estados Unidos se producían cultivos FPP en 34 sitios en campos, con una superficie total de 130 acres (Organización de la Industria de la Biotecnología, http://www.bio.org/pmp/factsheet2.asp). Tres FPP producidos para combatir respectivamente el linfoma no Hodgkins, la fibrosis quística y la diarrea del viajero por E. coli, están actualmente siendo sometidos a evaluación en ensayos clínicos (Organización de la Industria de la Biotecnología, http://www.bio.org/pmp/factsheet2.asp). Suponiendo que se comprueben su eficacia e inocuidad y que se aborden adecuadamente las inquietudes respecto al medio ambiente, los fármacos obtenidos de plantas podrían llegar al mercado en 2005 (Ohlrogge and Chrispeels, 2003).

¿Quién está trabajando en la biofarmacia?
Varias empresas multinacionales de biotecnología que producen otros tipos de cultivos genéticamente modificados (como Dow Agroscience y Syngenta) buscan también el desarrollo de FPP con propósitos comerciales. Después de investigar los cultivos farmacéuticos durante muchos años, en octubre 2003 Monsanto decidió terminar su desarrollo de los FPP a cause de inquietudes acerca de las ganancias (New York Times, el 16 de octubre 2003). Una serie de empresas más pequeñas (como CropTech, Large Scale Biology Corporation, Meristem Therapeutics y Prodigene Inc.) también están involucradas en la industria biofarmacéutica. Muy probablemente estas empresas contratarán a un número limitado de agricultores expertos para producir cultivos FPP.

¿Cuáles son los beneficios aportados por los fármacos producidos por plantas?

  • Se pueden obtener FPP a un costo considerablemente menor, en comparación con los métodos actuales de producción. En consecuencia, la tecnología tiene potencial para beneficiar a los pacientes al proporcionar una fuente más barata de vacunas y otros medicamentos. Sin embargo, no está claro cuán grande será la reducción de los costos o qué proporción de los ahorros beneficiará a los consumidores.

  • Producir fármacos en plantas es un procedimiento más flexible que los métodos actuales porque se puede incrementar o reducir con más facilidad la producción conforme a la demanda.

  • Se pueden modificar las plantas para producir proteínas más complejas que las que es posible obtener con microorganismos (Collins, 2003), y generar proteínas que no se pueden obtener en cultivos de células de mamíferos (Anonymous, 2002).

  • Una cantidad limitada de productores y comunidades probablemente se beneficiarán en el aspecto económico con esta nueva empresa agrícola. La cantidad de acres necesarios para producir un determinado fármaco durante un año probablemente será muy pequeña en comparación con la superficie que requieren los cultivos usados como alimento del hombre o los animales.

¿Cuáles son los riesgos que entrañan los fármacos producidos por plantas?
Los riesgos no serán uniformes en todas las aplicaciones biofarmacéuticas sino que variarán según la naturaleza del producto farmacéutico, el cultivo y los tejidos en los cuales se genera el FPP y el ambiente en el cual se produce el cultivo. A continuación se sintetizan los principales factores de riesgo de los FPP. Para un análisis más detallado, véanse los documentos preparados por el Servicio Canadiense de Inspección de Alimentos (2001) y Freese (2002).

  • El polen proveniente de plantas modificadas para producir fármacos puede fertilizar cultivos cercanos de la misma especie destinados a alimentar al hombre o los animales. Si sucede esto, el fármaco puede ser producido en la semilla del cultivo vecino, con efectos en potencia negativos para los seres humanos o los animales que consuman la semilla y también para los mercados de cultivos. El riesgo de un flujo de genes por conducto de la deriva de polen es mayor en los cultivos de polinización cruzada, como el maíz. Los métodos para minimizar este riesgo incluyen el aislamiento espacial y temporal, el empleo de la esterilidad masculina (es decir, plantas que no producen polen viable) y, en el caso del maíz, el desespigamiento (eliminación de las panojas antes de que desparramen polen). Cuando se emplean la esterilidad masculina o el desespigamiento, se siembran en el campo plantas masculinas fértiles que no producen el fármaco para proporcionar una fuente de polen.

  • Se puede producir la mezcla de cultivos FPP y cultivos usados como alimento del hombre o los animales. Esto podría suceder a causa del etiquetado incorrecto, la mezcla de semillas en la siembra, la cosecha, el transporte o el equipo de procesamiento, o la presencia de plantas FPP "voluntarias" en ciclos posteriores de cultivo en el mismo campo. En un caso reciente, el USDA impuso a Prodigene una multa de 250,000 dólares por no eliminar plantas voluntarias de maíz biofarmacéutico de un cultivo de soya sembrado en el mismo campo después del maíz FPP (Anonymous, 2003). También se exigió a la empresa reembolsar al gobierno 3 millones de dólares por los gastos relacionados con la destrucción de 500,000 bushels de soya contaminada.

  • El gen introducido o su producto pueden tener efectos negativos sobre el medio ambiente. Por ejemplo, los animales silvestres que se alimenten con el cultivo pueden ingerir cantidades nocivas del FPP, o los microorganismos del suelo pueden resultar inhibidos al descomponer residuos del cultivo o sustancias exudadas por las raíces de las plantas FPP.

  • Los trabajadores agrícolas pueden verse expuestos a cantidades insalubres de un biofármaco al absorber productos provenientes de las hojas a través de la piel, al inhalar polen, o al inhalar polvo en la cosecha.

¿Cómo están reglamentados los cultivos farmacéuticos?
Como los cultivos biofarmacéuticos han sido genéticamente modificados, están sujetos a los mismos reglamentos federales estadounidenses que rigen todos los cultivos de este tipo. Tres organismos federales estadounidenses (el Servicio de Inspección de Sanidad Animal y Vegetal del Departamento de Agricultura (USDA-APHIS), la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia de Protección Ambiental (EPA)) participan en la reglamentación de los cultivos genéticamente modificados, si bien sus responsabilidades específicas varían según el tipo de aplicación en cuestión. Para una descripción detallada de las funciones de los tres organismos federales, véase la sección Evaluación y Reglamentación de este sitio.

Además de la obligación de acatar las disposiciones ordinarias, los cultivos biofarmacéuticos están sujetos a una supervisión fiscalizadora adicional, que evoluciona a medida que se desarrolla la industria y se conocen mejor los aspectos pertinentes. Una diferencia importante entre los cultivos FPP y los cultivos alimentarios genéticamente modificados es que los primeros requieren perpetuamente la autorización del USDA, mientras que los segundos, una vez aprobados por los tres organismos federales, se consideran "no regulados" y se pueden obtener libremente a través de los canales comerciales sin permisos. En septiembre de 2002, la FDA y el USDA publicaron el documento provisorio "Guía para la industria: Fármacos, sustancias biológicas y dispositivos de uso médico derivados de plantas biomodificadas para el empleo en seres humanos y animales", http://www.fda.gov/cber/gdlns/bioplant.htm#i. El período de recepción de comentarios del público sobre este documento concluyó en febrero de 2003. En marzo de 2003, el APHIS anunció su propósito de imponer exigencias más estrictas para las pruebas en campos con cultivos genéticamente modificados que producen compuestos farmacéuticos o industriales. (Véase en el comunicado de prensa APHIS, 2003a y el archivo PDF vinculado "APHIS Federal Register Highlights" una comparación de las disposiciones nuevas y las anteriores.) Estos reglamentos han sido formalizados en agosto de 2003 (APHIS, 2003b). Varios de los nuevos requisitos para los cultivos FPP se mencionan en la Figura X. El propósito de estas disposiciones es prevenir cualquier contaminación de cultivos usados como alimentos del hombre o los animales con biofármacos y también minimizar los efectos en el medio ambiente. Reconociendo la evolución de la reglamentación federal acerca de los cultivos FPP, el APHIS invitó al público a enviar comentarios (hasta el 9 de mayo de 2003) sobre las formas de hacer más transparente el proceso de reglamentación, mejorar la contención de las pruebas en los campos y aumentar la vigilancia y el cumplimiento de las disposiciones. Se puede ver un análisis de la idoneidad de las nuevas disposiciones del APHIS en el sitio web de la Iniciativa Pew sobre Alimentos y Biotecnología (Anonymous, 2003).

Requisitos de USDA-APHIS
para las parcelas de pruebas en campos con cultivos FPP
Todos los trabajadores involucrados en la producción de cultivos FPP deben participar anualmente en un programa de adiestramiento aprobado por el APHIS, sobre los procedimientos requeridos para producir esos cultivos.
El equipo para la siembra y la cosecha de cultivos biofarmacéuticos debe ser usado exclusivamente para ese propósito, es decir, no puede ser utilizado con ningún otro cultivo.
Los tractores y el equipo de labranza deben ser limpiados minuciosamente antes de ser usados con otros cultivos.
Se requieren instalaciones de almacenamiento específicas y cerradas para la semilla FPP y el equipo usado en el sitio de la prueba.
En los sitios de pruebas se deben respetar las distancias exigidas de aislamiento con respecto a otros campos del mismo cultivo. Por ejemplo, el maíz biofarmacéutico debe estar separado por lo menos por una milla de otros campos de maíz si es de polinización abierta, y por ½ milla si la polinización es controlada mediante la esterilidad masculina o el desespigamiento. El cultivo FPP debe estar rodeado por un franja baldía (terreno no en producción) de unos 15 metros de ancho. No se permite producir en el siguiente año ningún cultivo usado como alimento para el hombre o los animales en la parcela de prueba o la franja baldía.
Los campos con cultivos biofarmacéuticos serán vigilados rigurosamente durante el ciclo de cultivo y en los ciclos siguientes para asegurar que se siguen los procedimientos requeridos y que se encuentran y eliminan adecuadamente plantas voluntarias.

Fotos: USDA-ARS y el personal del sitio web

La FDA tiene la responsabilidad de asegurar la inocuidad y la eficacia de los fármacos. En consecuencia, los ensayos clínicos y la comercialización de FPP deben ser aprobados por la FDA. Ese organismo también supervisará los procedimientos usados para fabricar FPP con el fin de garantizar la calidad y la actividad homogéneas del producto. (Véase en el párrafo anterior el vínculo con el documento de orientación de la FDA sobre cultivos FPP.)

EPA reglamenta los efectos ambientales de las proteínas modificadas para proteger contra los insectos (como las proteínas Bt) en un cultivo FPP. Sin embargo, en este momento EPA no revisa los efectos ambientales de los cultivos FPP.

El departamento de agricultura del estado en lo cual se propone unas pruebas en campos de un cultivo genéticamente modificado tiene la oportunidad de examinar la evaluación preliminar que hace APHIS acerca de la aplicación del promotor. En el pasado, ésta era una aprobación de rutina, pero, en el caso de los cultivos FPP, los estados están adoptando muchas más precauciones. Por ejemplo, el Departamento de Agricultura de Colorado ha formado un Comité Asesor Técnico constituido por científicos universitarios para ayudar a evaluar la idoneidad de las condiciones de la contención de genes y minimizar los efectos ambientales de los cultivos FPP (Mitch Yergert, Departamento de Agricultura de Colorado, comunicación personal).

Reflexión final
Como en el caso de muchos otros aspectos de la biotecnología de los cultivos, los defensores y los críticos de los cultivos FPP difieren considerablemente en cuanto a los beneficios y los riesgos de esta nueva aplicación. Los defensores subrayan los beneficios sociales de una fuente más barata y abundante de fármacos, mientras que los opositores destacan los riesgos de contaminación de los alimentos y los efectos desconocidos sobre los ecosistemas. Dada la incertidumbre que rodea a los cultivos biofarmacéuticos, es difícil predecir si esta tecnología formará parte de nuestros futuros sistemas agrícolas y de atención de salud, y en qué medida lo harán. Aún resta responder a preguntas importantes, como las siguientes:

  • ¿Son los FPP medicamentos eficaces e inocuos para el ser humano y los animales?

  • ¿Se reducirán los costos de producción de FPP, especialmente en el proceso de purificación, en una cantidad suficiente para generar los beneficios económicos prometidos?

  • ¿Cuáles serán las combinaciones apropiadas de especies de cultivo, partes de la planta, entornos de producción y salvaguardas de la producción que proporcionarán grados aceptables de contención de los genes y protección del medio ambiente?

  • ¿Son adecuadas nuestras estructuras de reglamentación para la tarea de regular y vigilar los cultivos biofarmacéuticos y, si no lo son, qué cambios serán necesarios?

  • ¿Hasta qué punto proporcionará los FPP nuevas oportunidades económicas para los agricultores y las poblaciones rurales??

Otros vínculos
La Unión de Científicos Preocupados examina en su sitio web los beneficios y los riesgos de los cultivos biofarmacéuticos (http://www.ucsusa.org/pharm/pharm_open.html). El sitio incluye una lista de empresas (con vínculos en la web) involucradas en la tecnología de los FPP.

Se pueden ver los comentarios de la Unión de Consumidores sobre las pautas de la FDA y el USDA para la producción de cultivos FPP en http://www.consumersunion.org/food/gef203.htm.

La Organización de la Industria de la Biotecnología, http://www.bio.org/pmp/, publica una serie de boletines informativos sobre fármacos producidos por plantas.


Última realización : 11 marzo 2004

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